Genotoxicidad de los nanomateriales, grandes discrepancias y desafíos / Genotoxicity of nanomaterials, discrepancies and challenges

La nanotecnología es el estudio, diseño, creación, síntesis, manipulación y aplicación de materiales a través del control de la materia a escala nanométrica, entre 1 a 100 nanómetros. Se considera que la nanoteconología está revolucionando nuestro mundo. Los nanomateriales son ampliamente utilizados en diferentes campos por sus propiedades únicas pero también pueden causar efectos adversos tanto para la salud humana como para el ambiente, por lo que es necesario conocer los riesgos y los factores que incrementan estos efectos adversos. En esta revisión abordamos los nanomateriales y sus tipos, los aspectos tóxicos con énfasis en el efecto genotóxico, ya que por sus implicaciones de daños en el ADN pueden iniciar y promover la carcinogénesis, o afectar la fertilidad, ciertas consideraciones que deben tomarse en cuenta en el momento de la evaluación genotóxica de los NMs. Aunque existe cierta evidencia de alteraciones al exponer las células a los nanomateriales, todavía existen deficiencias e inconsistencias en la literatura y en las normativas para conocer las características físico-químicas de los nanomateriales, cómo actúan, y sus posibles cambios con el tiempo (AU)

Nanotechnology is the study, design, creation, synthesis, manipulation and application of materials through the control of matter at the nanometer scale, between 1-100 nanometers. Nanotechnology is revolutionizing our world. Nanomaterials are widely used in various fields thanks to their unique properties. However, nanomaterials can also result in adverse health effects and the environment, it is necessary to know the risks and factors that increase these effects. In this review we focus on nanomaterials and their types, the toxic aspects of nanoparticles; with emphasis on the genotoxic effects and DNA damage that can initiate or promote carcinogenesis or affect fertility as well as the guidelines for the application of genotoxicity tests. Although there is some evidence of changes that occur when cells are exposed to nanomaterials, there is still a dearth of consistent results in the literature and in regulatory documents in terms of physicochemical characteristics of nanomaterials, their mechanisms, and exposure (AU)

Aplicación de un sistema in silico múltiple para la priorización en la selección de compuestos antimaláricos / Multiple in silico genetic toxicity alerting tools for antimalarial compounds prioritization

Introducción: Como parte del compromiso de GSK en la reducción del fracaso en las fases de desarrollo clínico y preclínico, se ha implementado en las fases más tempranas de desarrollo una estrategia para evitar los problemas de genotoxicidad que son los que, en mayor manera, pueden obstaculizar la progresión a fases más avanzadas. El objetivo de este trabajo es aplicar la nueva estrategia de GSK para la priorización de compuestos que permita seleccionar aquellas estructuras con menor riesgo de genotoxicidad utilizando una combinación de herramientas computacionales que predice el resultado del test de Ames. Materiales y Métodos: Compuestos de la colección de GSK, activos en el screening fenotípico frente a P. falciparum, fueron utilizados en este estudio. Tres modelos, Derek Nexus (Lhasa Limited, Leeds, UK), Leadscope y un método de mecánica cuántica desarrollado internamente se utilizaron para las predicciones in silico. Resultados: la combinación de los tres modelos de predicción tuvo un porcentaje de éxito del 75% con sólo 1 falso positivo. Conclusiones: Moléculas con 2 o más alertas de genotoxicidad generadas por este sistema múltiple deberían ser despriorizadas o ensayadas experimentalmente cuanto antes para descartar su riesgo de genotoxicidad (AU)

Introduction: As part of the commitment of GSK in reducing attrition rate in clinical and preclinical stages, it has been set up in early stages of development (H2L, Lead Op) a candidate quality strategy to avoid genotoxicity liabilities that mainly can stop the progression of compound towards advanced stages. The aim of the study is to apply the new strategy in order to triage structures with less genotoxicity risk by means an in silico multiple system that predicts the outcome of Ames test. Material & Methods: Active compounds against P. falciparum phenotypic screening from GSK collection were used. Three different models: Derek Nexus (Lhasa Limited, Leeds, UK), Leadscope and a quantum mechanics method developed internally were used for in silico predictions. Results: The use of three models have an accurately success rate, greater than 75% with only 1 false positives. Conclusions: Those molecules that fire 2 or more genotoxicity alerts should be deprioritised or tested experimentally in Ames test to confirm or discharge the genotoxicity risk (AU)

Potencial genotóxico del extracto oleoso de la semilla de Carapa guianensis Aublet para inducir anomalías en la morfología de la cabeza del espermatozoide / Genotoxic potencial of the Carapa guianensis Aublet seed oleaginous extract to induce abnormalities in sperm head morphology

Objetivo: La presente investigación se realizó con el objetivo de evaluar el potencial genotóxico del extracto oleoso de la semilla de Carapa guianensis para inducir anomalías en la morfología de la cabeza del espermatozoide en ratones machos Balb/c. Materiales y métodos: Se formaron 5 grupos experimentales: un grupo placebo (Tween 65 al 2%), 3 niveles de dosis del extracto (400, 1.000 y 2.000 mg/kg), administrados por vía oral durante 35 días, y por último un grupo control positivo tratado con ciclofosfamida (CF), en dosis de 50 mg/kg por vía intraperitoneal durante 5 días y 35 días de reposo después de la última administración con el mutágeno. Se distribuyeron 8 animales/grupo. Después de los 35 días de administración se eutanizaron por dislocación cervical y se extrajeron ambos epidídimos para ser procesados y evaluados según esta técnica citogenética. Resultados y discusión: Los resultados obtenidos entre controles y tratados con el extracto no difirieron en cuanto a la frecuencia de las diferentes anomalías de la cabeza del espermatozoide encontradas, y tampoco en la concentración espermática y de espermatozoides con gota citoplasmática. Sin embargo, sí difirieron controles y tratados contra el grupo tratado con CF, validando nuestros resultados. Se concluye que el extracto oleoso de la semilla de Carapa guianensis no posee potencialidades genotóxicas para inducir aumento en la frecuencia espontánea de la morfología de la cabeza del espermatozoide de ratones machos Balb/c (AU)

Objective: This study has aimed to evaluate the genotoxic potential of Carapa guianensis seed oil extract to induce sperm head abnormalities in Balb/c mice. Material and methods: Five experimental groups were formed: one placebo group (Tween 65, 2%), three extract dose levels (400, 1000 and 2000 mg/kg) administered orally for 35 days and one positive control group treated with cyclophosphamide (CP) at a dose of 50 mg/kg via intraperitoneally for 5 consecutive days and then 35 days of rest after the last administration with the mutagen. Were distributed 8 animals per group. The animals were euthanized by cervical dislocation 35 days after the administration and the epididymis was extracted to proceed with the sperm head morphology assay. Results and discussion: There were no significant differences in the results between the controls and those treated with the extract regarding frequency of the different sperm head anomalies or in the spermatic concentration and sperms with cytoplasmic drop. However, a difference was found between the controls and treated versus the CP treated group, validating our results. We have concluded that the oleaginous extract of Carapa guianensis seeds does not have genotoxic potentialities to induce an increase in the spontaneous frequency in the sperm head morphology of male Balb/c mice (AU)

Respuesta de ratones Balb/c frente a ciclofosfamida y bleomicina en el ensayo cometa alcalino de linfocitos de sangre periférica / Balb/c mice response against cyclophosphamide and bleomycin in the alkaline comet assay of peripheral blood lymphocytes

En este artículo se evaluó el efecto mutágenico de la ciclofosfamida y bleomicina, con el objetivo de armonizar el número de exposiciones al ser utilizadas como controles positivos en ensayos in vivo de genotoxicidad, mediante el ensayo cometa alcalino. Se realizó en linfocitos de sangre periférica, utilizando 10 ratones/grupo/sexo de la línea Balb/c como biomodelo experimental. Fueron formados 5 grupos experimentales/sexo, el primero administrado con NaCl al 0,9% por vía intraperitoneal (i.p) como control negativo. El segundo y el tercero administrados con ciclofosfamida por vía i.p, con diseños de tratamientos diferentes en dosis de 50 mg/kg. El cuarto y quinto grupo fueron administrados con bleomicina por vía i.p, igualmente en dos diseños de tratamientos diferentes en dosis de 20 mg/kg. El mayor valor de inducción de daño se obtuvo con el uso de la ciclofosfamida y bleomicina, ambas en el diseño de administración de 48 y 24 horas antes de la eutanasia. Este estudio será aplicable a la evaluación de drogas que no han sido exploradas en el ámbito de la antigenotoxicidad y genotoxicidad in vivo. Además permitirá contar con un mayor conocimiento acerca de este ensayo, favoreciendo su validación (AU)

In this article were evaluated the mutagenic effect of cyclophosphamide and bleomycin, with the objective of harmonizing the number of exhibitions when being used as positive controls on in vivo genotoxicity assay, by means of alkaline comet assay. It was carried out in peripheral blood lymphocytes, using 10 mice/group/sex of the Balb/c line as experimental biomodel. We were formed 5 experimental groups per sex. The first group was administered with NaCl 0,9 % by intraperitoneal (i.p) route. The second and third groups were administered with cyclophosphamide by i.p route, with designs of different treatments at doses of 50 mg/kg. The fourth and fifth groups were administered with bleomycin by i.p route, equally in two designs of different treatments at doses of 20 mg/kg. The bigger inductions of damage were obtained with the use of the cyclophosphamide and bleomycin, both in the design of 48 and 24 hours administration before the euthanasia. This study will be applicable to the drugs evaluation that they have not been explored in to the in vivo antigenotoxicity and genotoxicity environment. It will also allow having a bigger knowledge about this assay, favoring their validation (AU)